2024年12月31日，我室阮华/黄红辉团队在PNAS发表了题为“An animal model recapitulates human hepatic diseases associated with GATA6 mutations”（Direct Submission）的研究论文。他们构建了斑马鱼gata6突变模型，首次在单个动物中再现了人类GATA6突变相关的大部分疾病，包括心脏流出道缺陷、外分泌胰腺不全、肠道旋转异常和多种肝胆疾病等。在此基础上，他们进一步挖掘了Gata6在肝脏发育中的细胞和分子机制，发现Gata6突变损坏了肝内胆管细胞的分化，并进一步构建了一个在人类细胞中保守的分子机制：Gata6与Hhex相互作用协同增强lrh-1的转录，进而调控β-catenin信号通路控制肝脏发育；同时，Lrh-1可以通过结合Gata6避免其对自身的过度转录激活，Hhex则通过介导蛋白酶体降解监控Gata6的蛋白量。

    GATA家族是一类锌指转录因子，以组织特异性的方式调控胚胎发育。人类GATA6杂合基因突变可以导致心脏、胰腺、肝脏及其他多种器官的先天性缺陷。动物模型的建立对于相关疾病的研究必不可少，截止目前为止，尚无一个可以全面模拟人类GATA6突变相关疾病的动物模型，现有模型对于其中肝脏疾病的认知与临床症状不符。

    本项研究构建的分子网络确保了合适的Gata6活性和β-catenin信号强度，调控肝脏正常发育。有助于对人类GATA6突变相关肝脏疾病的认知，为临床诊断和可能的药物开发提供重要参考。